L’unité Maladies neurodégénératives et du neuro-développement est une équipe de 15 personnels permanents, dont 7 scientifiques ou ingénieurs,4 techniciens de laboratoires et 3 zootechniciens, ainsi qu’un agent administratif. Elle s’intéresse depuis de nombreuses années aux maladies associées à des anomalies de repliement protéique, historiquement avec les maladies à prion animales. L’unité bénéficie d’un plateau de laboratoires, conventionnels ou de confinement L3, et d’une animalerie pour rongeurs.

Activités de référence

L’unité est laboratoire national de référence pour le diagnostic et la surveillance des maladies à prion des ruminants.

Activités de recherche

Historiquement, les travaux de recherche de l’unité ont été consacrés de façon importante à l’étude des « souches » de prion animales, et à leur différentiation biologique et moléculaire. Une grande partie des travaux a ainsi été réalisée grâce à des méthodes de phénotypage moléculaire des protéines prions pathologiques et de caractérisation lésionnelle, après transmissions expérimentales de ces maladies. De ces travaux persiste une étude de souche de la maladie à prion de l’élan, qui est récemment apparue en Europe du Nord. L’objectif est de mieux comprendre l’origine, actuellement inconnue, du prion responsable de cette maladie, en particulier grâce à des comparaisons dans un modèle de souris transgénique avec les autres maladies à prion des ruminants, notamment chez le mouton.

Plus récemment, ces méthodologies, reposant sur la biochimie des protéines et l’histopathologie (étude des tissus) ont été déployées pour étudier les maladies neurodégénératives humaines, en particulier la maladie de Parkinson et les maladies apparentées. Ces travaux sont en grande partie réalisés grâce à des modèles animaux de la maladie de Parkinson, mais aussi de façon plus récente d’Alzheimer et de diabète de type 2 dans le contexte de recherches sur le thème important en clinique humaine des co-pathologies.

Un volet de ces travaux concerne la caractérisation moléculaire de l’agrégation de l’alpha-synucléine, une protéine au cœur des lésions de la maladie de Parkinson et de démences. Il vise à étudier comment se propagent les lésions neuropathologiques au cours de la progression de ces maladies par des mécanismes qui rappellent les maladies à prion. L’objectif est également de comprendre dans quelle mesure les caractéristiques d’agrégation protéique peuvent expliquer l’existence de maladies humaines aux caractéristiques très différentes, voire être utiles à leur diagnostic précoce par exemple à partir du sang.

Une seconde orientation abordée à la fois grâce aux modèles animaux et in vitro concerne la question de l’impact d’expositions à des pesticides dans les maladies neurologiques. Ces travaux visent notamment à mieux comprendre dans quelle mesure cette exposition peut représenter un facteur de risque de la maladie de Parkinson. Les travaux actuellement menés concernent d’une part l’évaluation de la neurotoxicité d’un insecticide persistant responsable d’une contamination humaine importante, le chlordécone, et d’autre part la recherche de l’impact neuropathologique d’un mélange de pesticides à faibles doses connu pour ses effets diabétogènes chez la souris. Cette thématique a permis d’initier des travaux portant plus largement sur la toxicité neurologique des pesticides sur le cerveau en développement. Cette toxicité neurodéveloppementale est étudiée non seulement sur modèle animaux mais aussi grâce à des systèmes avancés de culture cellulaire appelés « organes-sur-puces », visant ainsi à développer de nouvelles approches méthodologiques pour l’évaluation large de la neurotoxicité des pesticides.

Principaux projets de recherche de ces cinq dernières années et en cours

DROP (2025-2028)

Financement : Partenariat européen pour l'évaluation des risques liés aux substances chimiques (PARC)

Ce projet a pour objectif le développement de modèles in vitro « organes-sur-puces » de neurones pour l’évaluation de la toxicité neurodéveloppementale. Des dispositifs innovants permettant l’enregistrement électrophysiologique des neurones cultivés sont développés par une entreprise partenaire. Les paramètres électriques servent de mesures et permettent l’encodage digital des informations spécifiques des pesticides étudiés. Á terme, nous voulons créer un modèle prédictif permettant l’analyse a priori de la toxicité potentielle des pesticides.

SynStrain (2023-2026)

Financement: Thèse CIFRE portée par l’EFS - Occitanie - UMR PCCEI

Les objectifs de ce projet de thèse sont d’utiliser différentes approches, soit in vivo dans deux modèles de souris transgéniques de la maladie de Parkinson et des maladies apparentées (Anses), soit par amplification in vitro (EFS Occitanie - UMR PCCEI), pour caractériser la diversité des agrégats d’alpha-synucléine impliqués dans les différentes maladies humaines associées à cette protéine. Ils visent en particulier à caractériser cette pathologie protéique dans l’atrophie multisystématisée, une maladie d’une particulière gravité.

ParkSang (2023-2025)

Recherche de biomarqueurs dans les vésicules extracellulaires neuronales issues du plasma sanguin dans un modèle murin transgénique de la maladie de Parkinson

Financement: Anses

Il n’existe pas actuellement de marqueurs biologiques permettant le diagnostic et le suivi de la maladie de Parkinson, en particulier sur des prélèvements facilement réalisables chez le patient, comme le sang. L’objectif du projet est de rechercher de tels biomarqueurs dans un modèle de la maladie de Parkinson chez des souris transgéniques. À partir de prélèvements sanguins, le projet comporte l’isolement de vésicules extracellulaires d’origine neuronale présentes dans le plasma, afin de rechercher d’une part l’alpha-synucléine pathologique, constituant majeur des lésions cérébrales, et d’autre part des microARN potentiellement caractéristiques de la maladie.

DEEP (2022-2024)

Impact d’une exposition chronique à un mélange de faibles doses de pesticides sur l’apparition de la maladie de Parkinson et du diabète de type 2 en modèles murins, et étude des liens entre ces deux pathologies

Financement: programme national de recherche Environnement-Santé-Travail 2021

La maladie de Parkinson est favorisée chez l’être humain par le diabète de type 2. Un des partenaires de ce projet a montré qu’un mélange de pesticides administré pendant 12 mois dans l’alimentation de souris aux doses journalières admissibles établies pour l’espèce humaine entraîne un surpoids, une intolérance au glucose et une hyperglycémie, caractéristiques du diabète de type 2. Notre projet vise à évaluer les effets d’une exposition quotidienne à ce mélange de pesticides sur les troubles métaboliques et la pathologie parkinsonienne dans un modèle de la maladie de Parkinson chez des souris transgéniques et à rechercher les mécanismes pathologiques communs à ces deux maladies chroniques.

IAPPAS (202 –2025)

Caractérisation d’un modèle murin transgénique présentant une co-pathologie Parkinson - diabète de type 2

Financement : Société francophone du diabète

Le projet vise à produire et caractériser un nouveau modèle de souris transgéniques exprimant à la fois l’alpha-synucléine humaine, protéine impliquée dans la maladie de Parkinson, et le polypeptide humain des ilots pancréatiques, impliqué dans le diabète de type 2. La forme humaine de cette dernière protéine est en effet agrégée lors d’un diabète de type 2, alors que la forme murine de la protéine n’est pas susceptible de s’agréger. Ce nouveau modèle expérimental pourra ensuite être utilisé pour évaluer les effets d’une exposition à des pesticides.

EMANSSYP (2024-2025)

Etude de l’impact d’une exposition foeto-maternelle au chlordécone sur le système nerveux nigro-strié de la souris et lien avec les syndromes parkinsoniens

Financement : Anses

Le chlordécone est un insecticide organochloré contaminant majeur de l’environnement, des animaux et chez l’être humain aux Antilles françaises. La neurotoxicité aigüe de cette substance est connue, chez l’être humain et expérimentalement chez les rongeurs. En revanche, on ignore si l’exposition chronique à cette substance pourrait entraîner une dégénérescence des neurones, en particulier dans les régions cérébrales particulièrement vulnérables atteintes lors de la maladie de Parkinson. Le projet vise à évaluer cette possibilité par exposition sub-chronique à cette substance chez la souris, soit chez l’adulte, soit après une exposition durant la gestation et la lactation.

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