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20/12/2024

Inspections

Les réglementations européenne et française ont fixé des normes élevées de qualité, d’innocuité et d’efficacité des médicaments vétérinaires afin de répondre à une préoccupation commune pour la protection de la santé publique et animale et de l’environnement.

La vérification continue de la conformité avec ces exigences légales est réalisée au moyen de contrôles. A cette fin, l’Anses ANMV effectue des inspections à tous les stades du cycle de vie du médicament vétérinaire, c’est-à-dire dès leur développement, comme à tous les stades de leur production, et de leur distribution.

Au travers du programme d’inspection, l’Anses-ANMV exerce une surveillance constante des médicaments vétérinaires. Elle a pour but de garantir les données sur l’efficacité et l’innocuité transmises pour l’évaluation de la balance bénéfice/risque des médicaments lors du dépôt de demande d’autorisation de mise sur le marché (inspections Bonnes pratiques de laboratoire et Bonnes pratiques clinique), puis, une fois le médicament autorisé et commercialisé, de vérifier de façon continue que cette balance reste positive après la commercialisation (inspections Bonnes pratiques de fabrication, Bonnes pratiques de distribution et Bonnes pratiques de pharmacovigilance) et de renforcer si nécessaire la sécurité des médicaments au travers de diverses mesures (inspections et enquêtes ciblées ou thématiques).

La périodicité des inspections est définie par une décision du directeur général de l'Anses. Pour assurer l’efficacité des inspections, la fréquence de ces contrôles est modulée au regard du risque et du niveau de conformité attendu dans les différents domaines. Cette approche permet à l’Anses-ANMV d’affecter les ressources là où le risque est le plus élevé. Toutefois, dans certaines circonstances, ces contrôles sont effectués indépendamment du niveau de risque ou de non-conformité attendu et, dans d’autres circonstances, sans préavis.

L’unité inspection

En tant qu’autorité compétente pour le médicament vétérinaire, l’Anses-ANMV a pour mission de veiller, au travers de son activité de contrôle et d’inspection, à la qualité des pratiques des parties prenantes (titulaire d’AMM, fabricants, importateurs, distributeurs, installation d’essais, promoteurs d’essais, investigateurs…) ainsi qu’à la qualité, l’efficacité, la sécurité et la disponibilité des médicaments vétérinaires. Elle dispose pour cela d’une équipe d’inspecteurs qualifiés, habilités et assermentés regroupés au sein d’une unité d’inspection.

Les inspecteurs sont sous l’autorité du Directeur de l’Anses-ANMV. Ils réalisent des inspections sur le territoire national ou à l’étranger. Ils s’assurent que les dispositions réglementaires en vigueur sont correctement mises en œuvre par les parties prenantes concernées.

Consulter la liste des inspecteurs habilités et assermentés (PDF)

Le fonctionnement et l’organisation de l’unité inspection sont basés sur le modèle proposé par le référentiel international ISO/CEI 17020, Évaluation de la conformité — Exigences pour le fonctionnement de différents types d'organismes procédant à l'inspection. L’unité est régulièrement auditée par ses pairs européens dans le cadre des audits JAP et BEMA et internationaux dans le cadre des audits JRP de la PIC/S et OSEV de l’OCDE. Elle fait également l’objet d’évaluation périodique par ses partenaires internationaux dans le cadre des accords de reconnaissance mutuelle entre l’Union européenne et l’US FDA, le Canada, l’Australie, la Nouvelle Zélande, la Suisse et l’Israël. Le résultat de ces évaluations constitue une reconnaissance de la qualité des activités d’inspection de l’Anses-ANMV, et de leur conformité à la déontologie et aux règles internationales d’impartialité, d’indépendance et de compétence.

La réalisation d’une inspection

On entend par inspection, une évaluation de la conformité à un référentiel donné de l'objet inspecté par une personne qualifiée. Cela comprend l’ensemble des étapes depuis l’analyse de risques conduisant à la programmation de l’inspection jusqu’à la décision fondée sur le jugement de conformité concernant l’objet inspecté. Appliqué au champ de compétence de l’Anses-ANMV, l’objet inspecté correspond aux établissements et structures dont elle a la supervision, aux produits manipulés ainsi que leurs activités.

L’inspection permet d'établir un degré de confiance dans la qualité des pratiques des parties prenantes (fabricants, titulaire d’AMM, importateurs, distributeurs…) qui restent au premier chef responsables de leurs pratiques, de la qualité, de l’efficacité, de la disponibilité et de la sécurité des médicaments vétérinaires manipulés. Ces inspections réalisées par les inspecteurs de l’Anses-ANMV visent à :

  • à évaluer la conformité des pratiques de structures et établissements pharmaceutiques vétérinaires aux Bonnes pratiques (BPx) ou aux référentiels en vigueur pour un système, une activité ou une catégorie de produits ou de médicament vétérinaire ;
  • mener des investigations techniques (appelée parfois « enquête ») à la suite du signalement d’un défaut qualité, d’un incident ou d’un événement particulièrement significatif ;
  • recueillir des faits nécessaires à la conduite des actions administratives suivantes :
    • préparation d’un avis technique dans le cadre de l’instruction des dossiers de demande d’autorisation d’ouverture;
    • établissement, renouvellement ou retrait d’un certificat (bonnes pratiques de fabrication, de distribution, etc.);
    • sanctions financières ;
    • décision de police sanitaire portant sur des médicaments vétérinaires et des activités ;
    • suspension de l’activité à l’origine du risque (suspension, retrait d’autorisation…).

Le déclenchement d’une inspection en France ou à l’étranger peut avoir plusieurs origines : La majorité des inspections est réalisée dans le cadre d'un programme annuel élaboré selon une cartographie des risques, notamment selon la nature des activités exercées par les parties prenantes, selon l'historique des inspections passées, selon des évènements particuliers... Les inspections peuvent également être réalisées à la suite d'une saisine interne notamment pour faire suite à un signalement reçu par l'Anses-ANMV. Enfin, les inspections peuvent être effectuées à la demande d’organisations externes telles que l’Agence Européenne du Médicament ou tout autre autorité compétente européenne ou internationale.

Les étapes de l’inspection comprennent :

  • l’initiation de l’inspection : une mission d’inspection est attribuée à un ou plusieurs inspecteurs accompagné(s) éventuellement d’expert. Ils constituent de l’équipe d’inspection. Le site concerné est avisé ou non de l’imminence de l’inspection ;
  • la préparation de l’inspection : l’équipe d’inspection prend connaissance du site inspecté, de son historique, des produits qui y sont manipulés et des activités réalisées ;
  • l’inspection proprement dite : l’équipe d’inspection évalue sur site ou à distance la conformité du site par rapport à un ou plusieurs référentiels donnés ;
  • le rapport d’inspection : l’inspection se conclut par la rédaction d’un rapport d’inspection par l’équipe d’inspection qui fait état des écarts constatés vis-à-vis des référentiels. Le rapport d'inspection est établi via un processus contradictoire qui passe par l'envoi d'un rapport préliminaire au site inspecté. Ce dernier peut faire part de ses réponses, actions préventives ou correctives pour remédier aux écarts constatés. Sur la base de ces réponses, le rapport définitif est établi et permet de conclure à la conformité du site ou de prendre les décisions adaptées en cas de non-conformité.

Pour information, depuis le 1er janver 2024, les certificats édités à l'issue des inspections bonnes pratiques sont signés par voie électronique via DOCUSIGN. Ces certificats sont adressés par mail au responsable de l'établissement.

Les certificats BPF et BPD sont renseignés en parallèle dans la base européenne EUDRAGMDP.

Les informations disponibles sur la base EUDRAGMDP sont fournies exclusivement par les autorités compétentes nationales à travers un réseau garantissant leur authenticité et leur validité.

Cette information peut être diffusée auprès des autorités étrangères, via une note explicative téléchargeable, pour faciliter les démarches administratives.

Pour les installations d'essais, le certificat BPL édité à l'issue de l'inspection est également signé et adressé par voie électronique. Les informations concernant les installations d'essais ne sont pas renseignées dans EUDRAGMDP.

 

Les suites post-inspection peuvent être de différentes natures : 

  • les suites administratives comprennent les mises en demeure et mises en garde, la suspension de l'activité à l'origine du risque (suspension, modification d’office, retrait d'autorisation...) et les sanctions financières ;
  • les suites pénales ;
  • les suites ordinales.

Pour demander une inspection

Les différents domaines d’inspection

Pour demander une inspection

Objectifs : Les inspections des études de sécurité non-cliniques et pré-cliniques selon les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ont pour but de garantir la qualité et l’intégrité des données obtenues lors des essais non cliniques effectués sur les médicaments vétérinaires en vue de l’autorisation de mise sur le marché afin que celles-ci puissent être reconnues au niveau international (notamment les pays adhérant à l’OCDE) sans qu’il soit nécessaire de reproduire les études. Les BPL forment un système de garantie de la qualité portant sur le mode d’organisation des études de sécurité non cliniques relatives à la santé humaine et animale, à l’environnement et portant sur les conditions dans lesquelles ces études sont planifiées, réalisées, contrôlées, enregistrées, rapportées, archivées et diffusées.

Parties prenantes concernées :

  • installations et sites d’essais réalisant des études de sécurité non-cliniques et pré-cliniques sur des médicaments vétérinaires.

Consulter la liste des installations d’essai du programme d’inspection de l’ANMV (consulter ETAVET)

Référentiels :

Réglementation communautaire

  • directive du Parlement et du Conseil 2004/10/CE du 11 février 2004 ;
  • directive du Parlement européen et du Conseil 2004/9/CE du 11 février 2004.

Réglementation française en matière de médicaments vétérinaires (ANMV)

Les inspections BPL sont conduites en application du code de la santé publique (CSP), notamment les articles L. 5141-1, L. 5141-2, L.5141-4, L. 5146-1, R. 5141-2, R. 5146-1, R. 5146-2, conformément à l'arrêté du 28 janvier 2005 ci-dessous :

  • arrêté du 28 janvier 2005, relatif aux bonnes pratiques de laboratoire pour les médicaments vétérinaires et à leurs modalités d’inspection et de vérification ainsi qu’à la délivrance de documents attestant de leur respect ;
  • décision 2010/03/131 du 24/03/2010 relative à l’état des lieux des installations d’essais et Annexe « dossier BPL – Etat des lieux » ;
  • décret n° 2013-118 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques.

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Objectif : Les inspections des études cliniques selon les bonnes pratiques cliniques (BPC) ont pour but de garantir la qualité et l’intégrité des données obtenues lors des essais cliniques effectués sur les médicaments vétérinaires en vue de l’autorisation de mise sur le marché. Les bonnes pratiques cliniques constituent une norme internationale de qualité éthique et scientifique portant sur la conception, la conduite, le suivi, l'enregistrement, l'audit, l'analyse et la rédaction des rapports d'études cliniques évaluant l’efficacité de médicaments vétérinaires. Le respect de cette norme garantit l'intégrité des données de l'étude clinique, le respect du bien-être animal, de la protection du personnel impliqué dans l'étude, de l'environnement et des chaînes alimentaires humaines et animales.

Parties prenantes :

  • sites expérimentaux ou de terrain où sont réalisés les essais cliniques ;
  • investigateurs des essais cliniques ;
  • promoteurs des essais cliniques ;
  • sous-traitants et prestataires impliqués dans ces essais cliniques (CRO, Laboratoires d’analyse…).

Référentiel :

  • VICH GL9 : good clinical practice

Pour accéder aux référentiels

Objectifs : les inspections concernant la fabrication des médicaments vétérinaires ont pour but de vérifier la conformité des sites qui fabriquent des médicaments vétérinaires, même s’ils sont uniquement destinés à l’exportation, qui prennent part à l’une des étapes du processus consistant à fabriquer un médicament vétérinaire ou qui importent des médicaments vétérinaires, par rapport aux bonnes pratiques de fabrication (BPF). Tout fabricant de médicaments vétérinaires destinés au marché de l'UE, où qu'il se trouve dans le monde, doit se conformer aux BPF. Les BPF exigent que les médicaments soient de haute qualité constante, soient adaptés à l'usage auquel ils sont destinés, et satisfassent aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché ou de l'autorisation d'essai clinique.

Parties prenantes :

  • établissements pharmaceutiques vétérinaires mentionnés à l’article L. 5142-1 et R. 5142-1 : fabricant de médicaments vétérinaires et de médicaments vétérinaires soumis à des essais cliniques, importateur de médicaments vétérinaires et de médicaments vétérinaires soumis à des essais cliniques ;
  • sites basés en pays tiers en charge d’au moins une étape de la fabrication de médicaments vétérinaires destinés au marché de l'UE ;
  • autres structures prennent part à l’une des étapes du processus consistant à fabriquer un médicament vétérinaire : laboratoire de contrôle de la qualité, site de radiostérilisation…

L’autorité compétente pour les sites qui exercent des activités de fabrication et d'importation de substances actives utilisées pour la fabrication de médicaments vétérinaires est l’ANSM. 

Référentiels :

  • la directive 91/412 CE définit les principes et les lignes directrices des BPF applicable aux médicaments à usage vétérinaire dans l'UE. En outre, le règlement 2019/6 énonce des dispositions connexes ;
  • le guide BPF de l'UE fournit une interprétation de ces principes et directives, complétées par une série d'annexes qui modifient ou augmentent les exigences pour certains types de produits, ou fournissent des instructions plus spécifiques sur un sujet particulier ;
  • la décision n° 2015-03-076 du 11 mars 2015 relative aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires signée par le Directeur Général de l’Anses a été modifiée le 28 avril 2016 par la décision n°2016-04-143, le 5 mai 2017 par la décision n°2017-04-123 et le 27 mai 2021 par la décision n° 2021-118. Il s’agit d’une consolidation des dispositions en vigueur et de la transposition de lignes directrices européennes communes aux médicaments à usage humain et aux médicaments vétérinaires au sein du groupe inspection de l’agence européenne du médicament (EMA) auquel participent les experts de l’Anses et de l’ANSM.

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Objectifs : les inspections concernant la préparation des autovaccins vétérinaires ont pour but de vérifier la conformité des sites qui préparent les autovaccins vétérinaires, par rapport aux bonnes pratiques françaises de préparation des autovaccins (BPPA). En France, les autovaccins vétérinaires ne concernent que les médicaments vétérinaires immunologiques bactériens inactivés qui sont fabriqués à partir d’agents pathogènes ou d’antigènes issus d’un ou de plusieurs animaux appartenant à une unité épidémiologique et qui sont utilisés pour traiter le ou lesdits animaux appartenant à la même unité épidémiologique ou pour traiter un ou plusieurs animaux appartenant à une unité présentant un lien épidémiologique confirmé.

Parties prenantes :

  • établissements de préparation d’autovaccins autorisés au titre de l’article L5141-12 du CSP ;
  • sites basés hors France en charge de la préparation d’autovaccins destinés au marché français.

Référentiels : 

  • arrêté du 14 novembre 2016 relatif à la préparation des autovaccins à usage vétérinaire destinés aux ruminants;
  • arrêté du 14 novembre 2016 modifiant l'arrêté du 6 mars 2008 relatif aux bonnes pratiques de préparation des autovaccins à usage vétérinaire.

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Objectifs : les inspections concernant la distribution en gros des médicaments vétérinaires ont pour but de vérifier la conformité des sites qui distribuent les médicaments vétérinaires, par rapport aux bonnes pratiques européennes de distribution. Ces mesures relatives aux bonnes pratiques de distribution permettent de garantir l’identité, l’intégrité, la traçabilité et la qualité des médicaments vétérinaires tout au long de la chaîne d’approvisionnement. En outre, ces mesures permettent de s’assurer que les médicaments vétérinaires sont entreposés, transportés et manipulés de manière appropriée, et qu’ils restent dans la chaîne d’approvisionnement légale pendant le stockage et le transport.

Parties prenantes :

  • établissements pharmaceutiques vétérinaires mentionnés à l’article L. 5142-1 et R. 5142-1 : 
    • distributeur en gros de médicaments vétérinaire ;
    • fabricant exerçant des activités de distribution des médicaments vétérinaires qu’ils fabriquent.
  • Sous-traitants : transport, stockage…

L’autorité compétente pour les sites qui exercent des activités de distribution de substances actives utilisées pour la fabrication de médicaments vétérinaires est l’ANSM.

Référentiels :

  • RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/1248 DE LA COMMISSION du 29 juillet 2021 concernant les mesures relatives aux bonnes pratiques de distribution des médicaments vétérinaires conformément au règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil ;
  • RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/1280 DE LA COMMISSION du 2 août 2021 concernant les mesures relatives aux bonnes pratiques de distribution des substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments vétérinaires conformément au règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil.

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Objectifs : les inspections concernant des activités de pharmacovigilance des médicaments vétérinaires ont pour but de vérifier la conformité des sites impliqués dans le système européen de pharmacovigilance des médicaments vétérinaires, par rapport aux bonnes pratiques européennes de pharmacovigilance. La pharmacovigilance vétérinaire concerne la surveillance, l'évaluation et l'amélioration de la sécurité des médicaments vétérinaires, avec une référence particulière aux événements indésirables chez les animaux et les êtres humains liés à l'utilisation de ces médicaments. Cela implique également la collecte d'informations sur les événements indésirables dus à une utilisation non conforme des médicaments vétérinaires et des enquêtes sur la validité de la période d'attente et des problèmes environnementaux potentiels liés à l’utilisation de médicaments vétérinaires.

Les BPV s'appliquent aux titulaires d'une autorisation de mise sur le marché, à leurs représentants, à l'Agence européenne des médicaments (EMA) et aux autorités de réglementation des médicaments des États membres de l'UE.

Parties prenantes :

  • titulaire d’AMM, QPPV, responsable de la mise sur le marché ;
  • sous-traitant et prestataire en pharmacovigilance.

Référentiels :

  • RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/1281 DE LA COMMISSION du 2 août 2021 portant modalités d’application du règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les bonnes pratiques de pharmacovigilance et le format, le contenu et le résumé du dossier permanent du système de pharmacovigilance pour les médicaments vétérinaires ;
  • une ligne directrice sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance vétérinaire (VGVP guideline) fournit une interprétation détaillée des principes et directives contenus dans les bonnes pratiques de pharmacovigilance. Cette ligne directrice est divisée en modules couvrant les principaux processus de la pharmacovigilance :
    • module : Collecte et enregistrement des événements indésirables suspectés pour les médicaments vétérinaires;
    • module : Gestion des signaux ;
    • module : Communication de pharmacovigilance vétérinaire ;
    • module : Les systèmes de pharmacovigilance, leurs systèmes de management de la qualité et les fichiers maîtres des systèmes de pharmacovigilance ;
    • module : Contrôles et inspections de pharmacovigilance ;
    • module : Glossaire.

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